Early detection of molecular residual disease in localized
lung cancer by circulating tumor DNA profiling
Cancer Discovery
IF:20.010
研究策略及患者入组
研究策略
40例肺癌患者入组， 37例非小细胞肺癌， 3例小细胞肺癌； 7
例 IB 期， 33例 II-III 期；
共计 255 份血浆样本（术前基线和疗后不同随访节点） 进行
ctDNA 检测， 用于患者复发监测研究；
每次取血节点均进行 CT/PET-CT 检查；
CAPP-Seq (Cancer personalized profiling-Seq)(128 基因， 188kb)
基线血浆突变检出
37（93%）例肺癌患者基线期血浆中可检出基因突变， %腺
癌， 93%鳞 癌， 100%其他 NSCLC 和 SCLC；
平均每例患者可检测 5 个突变，中位突变频率 0.62%； 高频突变 Driver Gene TP53、KRAS 、KEAP1、EGFR 等；
37 例患者基线血检出 211个 SNV，18%为 driver
mutations，82%基 因突变检出为 Private/Passenger 突变；
基线血浆突变检出相关性因素
代谢肿瘤体积( Metabolic tumor volume)( Pearson r = 0.55, P =
0.0004 )；
肿瘤分期 Stage I Vs II-III ( P = 0.002 )；
疗后血浆突变检出 -多随访节点
疗后血浆突变检出
检测 37 例患者疗后多个随访节点血浆 ctDNA ，20 例（ 54%）
患者至少 在一个随访节点中 ctDNA 检测阳性，这部分患者均复发（ 100%）；
突变检出分析， 35% Driver gene mutation，35% Passenger gene
mutatio，n 30% Both， driver/passenger gene mutation均 可预测患者
复发；
TP53、KRAS 、EGFR和 KEAP1 为高频检出突变基因
疗后多随访节点血浆突变检出
疗后/随访血浆（ Any Post-treatment Time Point）ctDNA 检出与
Freedom from Progression （无进展期） 、 Disease-Specific Survival
（疾病相关生存率）
疗后血浆 ctDNA 检出与影像学比较
72%复发患者， ctDNA 分子复发早于临床复发（影像学） 5.2 个
月（中 位）；
临床影像学评估可分为三类，无进展，可疑，复发； 37 例患者
227 次影
像学评估， ctDNA 分子检测灵敏度显著高于临床影像学；
Stage IIIB NSCLC，影像学检查，可疑， ctDNA 检查，阴性，患者未复
发
疗后血浆突变检出 -MRD LandMark
MRD LandMark （治疗后 4个月内血浆样本（ first Post -treatment blood ））
32患者具有疗后 4个月内血浆样本， 17 例患者（ 53%）MRD LandMark
ctDNA 阳性；
平均每例患者可检测 2 个 mutation ，中位突变频率 0.20%（ 50%患者
MRD 检出少于术前血浆 mutation 检出数目）；
MRD LandMark
17例 MRD LandMark ctDNA 阳性患者均复发（ 100%）； 仅
有一名 ctDNA MRD 检测阴性患者出现复发（ LUP026）；
ctDNA MRD 检测阴性 /阳性两组患者疾病进展及因病致死均
有显著差
异；
LUP026
ctDNA MRD 检出阴性；疗后 8 个月检测 ctDNA
阳性； ctDNA 检测结果与临床影像学一致
ctDNA 检测与 CT 检测比较
MRD LandMark 检测与免疫治疗
免疫检查点抑制剂
NSCLC患者外显子 >200 非同义突变，预示免疫检查点抑制剂疗
效较好； 癌组织小 Panel测序，可以用于推测患者 TMB ，但是 ctDNA 测序与 TMB 的关系并未证实；
利用 TCGA 数据库中 WES 数据与 CAPP-Seq 数据进行关联分析，
WES 与 CAPP-Seq 具有较好的关联性，且 Exome=41*CAPP-Seq；
5 例患者 WES 测序结果显示，测序结果与公式计算结果相符；
MRD LandMark 检测意义
疗后单节点 MRD ctDNA 检测意义在于能够及早的预测患者复发， 做到早治 疗，正确选择治疗方式
MRD ctDNA 检测， 20%患者使用 EGFR-TKI 药物，33%患者使用免疫疗
法， 47%患者使用化疗
患者 LUP20，81岁，stage IB，放疗疗效较好，但是 3 个月后
发现脑转 移；在 MRD 节点（疾病进展前），可检出 EGFR L858R 变异，预示该患者可能 使用 EGFR-TKI 药物获益
患者 LUP238，III 期肺鳞癌患者，通过 CAPP-SEQ 及计算公式，
预测全 外显子包含 331 个突变，经一线放化疗，病情完全缓解； MRD
ctDNA 检测阳性， 5个月后脑转移；该患者使用免疫疗法可能受益；
结论
检测 37 例患者疗后多个随访节点血浆 ctDNA ，20 例（ 54%）
患者至少 在一个随访节点中 ctDNA 检测阳性，这部分患者均复发；
32例接受 MRD LandMark 血浆 ctDNA 检测的肺癌患者， 94%
（17/18） 复发患者 MRD LandMark 血浆 ctDNA 检测阳性；
一线治疗后 ctDNA 检测阳性（分子复发）较临床影像学复发早
5.2 个月 （中位值）；
ctDNA 检测结 果 显示 ，53%患者疗后 Tumor Burden 较 低时使
用 EGFR-TKI 或免疫检查点抑制剂获益 讨论
术后 ctDNA 检测预测患者复发已在不同癌种中均有报道， 本文
使用疗后 ctDNA 检测预测早期局部肺癌复发， 灵敏度高于其他癌种及肺癌相关其他研究。 CAPP-seq技术在 ctDNA 检出中较可靠；
72%患者可检出 ctDNA 检测分子复发较临床复发早 5.2 个月，
有助于患 者 Tumor Burden 及异质性处于较低状态下进行介入治疗， 提高患者的预后水平； 使用 MRD Landmark ctDNA 检测对患者进行分层，不同基因型 /突变数目 患者使用不同治疗方案，实现更精准的治疗；
与 TRACERX 研究 19% 肺腺癌患者术前血浆 ctDNA 检出阳性相
比，此 研究肺腺癌患者术前 ctDNA 检出率高达 83%，这样的结果可能与此研究入组 I 期患者较少，且使用 CAPP-Seq ctDNA 检出率显著增高